La Prefettura di Brindisi è situata nel vecchio monastero di San Paolo. Durante il regno di Gioacchino Murat, a seguito del primo incameramento dei beni degli enti ecclesiastici, il monastero di San Paolo - come tanti altri - divenne proprietà demaniale. Il 15 maggio 1813 fu sede della Sottintendenza, che fu trasferita da Mesagne dove si era insediata sei anni prima.
La Sottintendenza divenne Sottoprefettura nel 1860, e Prefettura nel 1927, con l'istituzione della Provincia.
Di seguito il palazzo della Prefettura in una foto dei primi anni '30.